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Terapia della cheratosi attinica

Le cheratosi attiniche si presentano clinicamente come piccole macchie, papule o placche desquamanti ed eritematose in aree di cute foto-danneggiata. Le lesioni possono essere uniche e ben definite o multiple. Le aree fotoesposte ( viso, dorso delle mani, tronco, e soprattutto cuoio capelluto dei soggetti calvi ) sono le più interessate.
L’incidenza delle cheratosi attiniche è in aumento in relazione sia all’allungamento della vita sia alle abitudini che portano a una maggiore esposizione solare.
La diagnosi è in genere clinica e raramente viene eseguito un esame istologico.

Gli studi sulla prevalenza riportano dati non-omogenei con una variabilità tra 1.4% e 59%, dovuta in parte alle differenze relative alle aree geografiche e alle popolazioni in studio, e in parte alle differenti modalità di valutazione e di conta delle lesioni.

Le cheratosi attiniche sono considerate forme iniziali di carcinomi squamo-cellulari ( SCC ), espressione di un processo di carcinogenesi in più fasi.
Le lesioni se non trattate possono rimanere stabili per un certo periodo, e in una percentuale che varia dallo 0.5% al 20% progredire verso un carcinoma squamo-cellulare, o, in casi sporadici, regredire.

Non esistono criteri certi che consentano di identificare le lesioni che avranno maggiore probabilità di progredire verso un carcinoma squamocellulare.
Nei soggetti con lesioni multiple l’incidenza di carcinoma squamo-cellulare è significativamente aumentata ( da 8 a 11 volte più frequente nei soggetti con più di 10 lesioni ).
L’esame istologico di lesioni clinicamente diagnosticate come cheratosi attinica può evidenziare un carcinoma squamo-cellulare in circa il 10-15% dei casi.
Sebbene il rischio di evoluzione verso un carcinoma squamo-cellulare sia relativamente basso per ogni singola manifestazione di cheratosi attinica, gli studi istologici hanno dimostrato che il 60-80% dei carcinomi squamo-cellulari origina da una cheratosi attinica. Di conseguenza il trattamento precoce della cheratosi attinica è considerato importante dalla letteratura dermatologica.


Le lesioni derivano dall’accumulo dei danni indotti dagli UV [ ultravioletti ] ( infiammazione, alterazioni del ciclo cellulare, mutagenesi, alterazioni della capacità di riparo del DNA, immuno-soppressione locale ) e insorgono su aree foto-danneggiate, concetto definito come campo di cancerizzazione, cioè di un’area di epidermide caratterizzata dalla presenza di lesioni pre-neoplastiche dovute a unità clonali di cellule con alterazioni geniche, indotte dall’esposizione a carcinogeni.

La definizione del campo di cancerizzazione ha stimolato lo sviluppo di terapie mediche per la cheratosi attinica basate sul trattamento sia delle aree lesionali sia di quelle peri lesionali apparentemente sane, con l’obiettivo di eliminare la lesione e di arrestare la progressione del processo di cancerizzazione e prevenire possibili recidive.

I trattamenti disponibili<.

Diclofenac 3% in Ialuronato di sodio

Il Diclofenac 3% in Ialuronato di sodio ( Solaraze ) ( HA, Acido Ialuronico ) si applica 2 volte al giorno per 60-90 giorni. Il Diclofenac è un inibitore non-specifico della ciclo-ossigenasi 2 ( COX2 ). L’iper-espressione della COX2, riscontrata nei carcinomi cutanei, è indice della reazione infiammatoria indotta dalla cronica esposizione agli ultravioletti e porta alla generazione di metaboliti dell’acido arachidonico capaci di alterare il ciclo cellulare.
Una metanalisi di 3 studi verso placebo ha mostrato che la risoluzione completa delle lesioni si osserva in circa il 40% dei casi, esattamente nel 30% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 40% dei trattati per 6 mesi in un’analisi per protocollo. I risultati positivi raddoppiano se si considerano anche le risposte parziali. Non sono riportate differenze nella risposta in relazione all’area trattata. Gli studi comparativi presenti in letteratura sono condotti versus terapia fotodinamica ( MAL PDT ) e 5-FuoroUracile al 5%. In ambedue gli studi il Diclofenac/HA è risultato meno efficace anche se meglio tollerato.

Eventi avversi - La tollerabilità è buona anche dopo trattamento di aree ampie e gli effetti collaterali sono lievi e principalmente legati a una modica irritazione nel sito di applicazione. Sono descritti rari casi di dermatiti da contatto o di fotodermatiti. L’uso dovrebbe essere escluso nei pazienti con sensibilità ai farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) ed effettuato sotto costante sorveglianza nei pazienti con storia di sanguinamento gastrointestinale.

5-Fluorouracile / Acido Salicilico

La combinazione 5-Fluorouracile e Acido Salicilico ( 5-FU/SA; Actikerall ) si applica una volta al giorno sulle cheratosi attiniche finché le lesioni non sono completamente guarite o fino a un massimo di 12 settimane.
Se si dovessero verificare effetti indesiderati gravi, è necessario ridurre la frequenza di applicazione del medicinale a 3 volte a settimana, finché gli effetti indesiderati non risultino migliorati. I dati disponibili indicano la possibilità di trattare fino a dieci lesioni contemporaneamente. L’area totale di pelle trattata con Actikerall non deve eccedere 25 cm2 ).

Il principio attivo Fluorouracile è un citostatico con effetto antimetabolita. Avendo una struttura simile a quella della timina ( 5-metiluracile ) presente negli acidi nucleici, il Fluorouracile previene la formazione e l’utilizzo della timina stessa, inibendo in tal modo la sintesi del DNA e dell’RNA e determinando così l’inibizione della crescita cellulare.
L’Acido Salicilico topico ha effetto cheratolitico e riduce l’ipercheratosi associata a cheratosi attinica.

Actikerall è indicato per il trattamento topico delle cheratosi attiniche ipercheratosiche leggermente rilevabili al tatto e/o moderatamente spesse ( grado I/II ) in pazienti adulti immunocompetenti.
L’intensità dei gradi I/II si basa sulla scala a 4 punti di Olsen et al ( J Am Acad Dermatol 1991 ) e identifica i gradi lievi ( macchie piatte e rosa, senza segni di ipercheratosi ed eritema, leggermente percepibili al tatto, con cheratosi attinica più evidente al tatto che alla vista ) e moderato ( papule e placche eritematose da rosa a rosse con superficie ipercheratotica, cheratosi attinica moderatamente spessa, evidente sia al tatto che alla vista ).
Al momento non sono disponibili dati relativi al trattamento con Actikerall su parti del corpo che non siano viso, fronte e cuoio capelluto calvo.

In uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, a 3 bracci, gruppi paralleli, 470 pazienti con cheratosi attinica di grado I e II sono stati trattati con 5-FU/SA, o con un placebo o con un gel contenente Diclofenac ( 30 mg/g ). In totale, 187 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con l’associazione fissa 5-FU/SA fino a 12 settimane. L’end-point primario consisteva nella risoluzione a livello istologico di una lesione a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Nel 72% dei soggetti appartenenti al gruppo trattato con 5-FU/SA, la cheratosi attinica non è più stata rilevata nel campione istologico, mentre i tassi di risoluzione relativi al gruppo trattato con Diclofenac e al gruppo placebo sono risultati essere rispettivamente pari a 59.1% e 44.8% ( analisi per-protocollo ). Anche il numero di soggetti con una risposta completa ( tutte le lesioni clinicamente risolte ) è risultato essere più alto nel gruppo trattato con 5-FU/SA ( 55.4% ) rispetto al gruppo trattato con Diclofenac ( 32% ) e al gruppo placebo ( 15.1% ). L’efficacia clinica è stata ulteriormente supportata da uno studio di fase II multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, a confronto con la crioterapia. La combinazione 5-FU/SA, a 8 settimane dalla fine di un trattamento di 6 settimane ( n=33 ), ha mostrato una risoluzione a livello istologico più alta rispetto alla crioterapia, valutata a 14 settimane dopo il primo trattamento al giorno 1, con un secondo trattamento al giorno 21, se necessario ( n=33 ) ( 62.1% vs 41.9% ). Al sesto mese di follow up, il tasso di recidiva di cheratosi attinica è risultato essere più basso nel gruppo trattato con 5-FU/SA ( 27.3% vs 67.7% ).

Eventi avversi - Nella maggior parte dei pazienti trattati con la soluzione per la cheratosi attinica si sono manifestate irritazione e infiammazione da leggera a moderata al sito di applicazione. In caso di reazioni gravi la frequenza del trattamento può essere ridotta. Poiché questo prodotto medicinale ha un forte effetto ammorbidente sull’epitelio corneale, è possibile che si manifestino una decolorazione biancastra e una desquamazione della cute, in particolare nelle zone circostanti le cheratosi attiniche. L’Acido Salicilico contenuto in questo medicinale può provocare nei pazienti predisposti leggeri segni di irritazione, come dermatite e reazioni allergiche da contatto. Tali reazioni possono manifestarsi sotto forma di prurito, arrossamento e piccole vesciche, anche in zone non corrispondenti a quelle in cui il prodotto è stato applicato.

Imiquimod 3.75%

Imiquimod 3.75% ( Zyclara ) si applica giornalmente per 2 settimane, seguite da 2 settimane di sospensione e poi da altre 2 di trattamento.
Imiquimod è un attivatore dei Toll Like Receptor 7 e 8 ( TLR-7 e TLR-8 ) presenti sulle cellule presentanti l’antigene, sui cheratinociti, sui macrofagi e sui monociti. La stimolazione dei TLR porta alla produzione di citochine infiammatorie, tra le quali l’interferone gamma che stimolano l’immunità innata inducendo una attività antitumorale. La molecola inoltre è in grado di inibire la neo-angiogenesi e di indurre l’apoptosi di cellule tumorali.
I due studi registrativi, con analogo disegno, condotti su 479 pazienti immunocompetenti con cheratosi attinica del volto o del cuoio capelluto calvo in cui Imiquimod al 3.75% si è confrontato con placebo hanno dimostrato, dopo 8 settimane dal termine del trattamento, la risoluzione completa di tutte le lesioni nel 35.6% dei pazienti. Se si considera come efficacia anche la risoluzione di lesioni che si rendano evidenti durante il trattamento ( Lmax ) il numero assoluto di lesioni completamente risolte nell’area trattata aumenta in modo rilevante.

Eventi avversi - È possibile la comparsa di reazioni infiammatorie la cui intensità è dipendente dalla reattività del soggetto e dall’area trattata. Le reazioni indotte da Imiquimod al 3.75%, sono di minore entità rispetto a quelle causate da Imiquimod al 5%. Gli effetti collaterali sistemici, quali la sintomatologia influenzale, sono molto rari.

5-Fluorouracile 4%

5-Fluouracile 4% ( Efudix ) si applica una volta al giorno per un periodo di 4 settimane.
Il Fluorouracile ( FU ) è un agente citostatico con effetto antimetabolita. La sicurezza e l'efficacia di 5FU 4% sono state valutate in due studi primari, multicentrici, randomizzati e controllati in soggetti con almeno 5 lesioni da cheratosi attinica visibili su viso, cuoio capelluto e/o orecchio ( non superiore a 1 cm ).
Lo studio clinico 1 ha confrontato 5-FU 4% con un comparatore attivo attualmente non commercializzato in Italia ( 5-FU 5% ) ( due volte al giorno ) e un placebo di controllo negativo ( veicolo ). La studio clinico 2 era uno studio controllato con placebo. L'applicazione del farmaco, una volta al giorno per 4 settimane, ha interessato il trattamento topico dell'intera area del viso e/o delle orecchie e/o del cuoio capelluto in cui sono state identificate lesioni da cheratosi attinica al basale. Una percentuale elevata di pazienti in questi studi ha applicato la crema 5-FU 4% su una area di cute compresa tra 240 cm2 e 961 cm2. Tutti gli endpoint di efficacia sono stati valutati dopo 4 settimane di trattamento. La superiorità è stata dimostrata rispetto al veicolo in entrambi gli studi clinici. Nello studio 1, la differenza tra guarigione completa al 100% di 5-FU 4%, una volta al giorno ( 54.4% ) rispetto al comparatore attivo ( 5-FU 5% due volte al giorno ) ( 57.9% ) è stata del 3.5% con un limite inferiore di -11.11% nell’intervallo di confidenza al 97.5%. La differenza tra guarigione completa al 75% di 5-FU 4% ( 80.5% ) rispetto al comparatore attivo ( 80.2% ) è stata dello 0.3% con un limite inferiore di -5.94% nell’intervallo di confidenza al 97.5% nella popolazione intention-to-treat ( con risultati simili nella popolazione per protocollo ).

Eventi avversi - È stata segnalata dermatite allergica da contatto ( reazione di ipersensibilità di tipo ritardato ) con farmaci topici a base di 5-FU e con 5-FU 4% dalla prima autorizzazione all'immissione in commercio. Il 5-FU topico è associato a reazioni di fotosensibilità tra cui gravi scottature solari.

Raccomandazioni delle principali Lineeguida

Le Lineeguida dell’International League of Dermatological Societies e dell’European Dermatological Forum nell’aggiornamento del 2015 hanno ribadito la necessità del trattamento delle cheratosi attiniche per la prevenzione delle insorgenza del carcinoma squamo-cellulare e hanno identificato in almeno 6 il numero di lesioni per le quali è fortemente raccomandato il trattamento farmacologico, mentre, per un numero inferiore di lesioni, il trattamento di scelta è la crioterapia.
Le Lineeguida, incluse le più aggiornate linee guida italiane e inglesi, non hanno esplicitato alcun criterio di scelta fra un farmaco e l’altro.

Per quanto riguarda i singoli trattamenti farmacologici topici, poiché tutti questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia in studi di confronto versus placebo e solo molto marginalmente in confronti diretti, l’individuazione del loro posto in terapia rimane incerta.
Gli studi comparativi tra i diversi trattamenti sono limitati e le valutazioni effettuate attraverso la metanalisi sono condizionate dalla possibile diversità dei pazienti esaminati e del grado delle manifestazioni presenti.
La scelta del trattamento dovrà considerare le caratteristiche dei pazienti in rapporto ai criteri di reclutamento degli studi clinici, i dati di sicurezza disponibili, le criticità e i tempi della somministrazione in termini di modalità di utilizzo e in rapporto all’obiettivo clinico. ( Xagena2021 )

Fonte: AIFA, 2021

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